Uno studio dell'Istituto officina dei materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Iom) in collaborazione con l'Istituto nazionale di chimica di Ljubljiana pubblicato su Acs Catalysis, spiega come avviene il meccanismo chimico dello splicing dell'RNA messaggero. Lo studio si focalizza su uno step critico per la formazione di un RNA messaggero maturo. L'RNA è l'acido nucleico che, insieme al più famoso DNA, costituisce un pilastro del codice genetico. Nelle cellule eucariotiche un macchinario molecolare chiamato spliceosoma svolge un processo di taglia e cuci che converte l'RNA messaggero in una forma matura, pronta cioè a essere letta per dare luogo alla sintesi proteica.
Affinché avvenga la sintesi di una proteina le cellule usano le informazioni contenute nell'RNA messaggero, che a sua volta viene generato a partire da sequenze di DNA, i geni. Tuttavia, nei geni, i tratti di DNA che codificano per proteine, chiamati esoni, sono intervallati da lunghe sequenze di DNA che non servono a tale scopo, gli introni. Per questo è necessario lo splicing, il processo con il quale le cellule tagliano in modo molto preciso gli introni (le sequenze non codificanti per proteine) da un RNA messaggero prematuro e ricuciono tra di loro gli esoni. Un minuscolo errore in questo processo porta alla formazione di una sequenza di RNA messaggero sbagliato che sua volta codifica per proteine sbagliate.
"Questo macchinario molecolare, è uno dei più complessi delle cellule eucariotiche ed è composto da centinaia di proteine e cinque filamenti di RNA che si intersecano in una fitta rete d'interazioni", spiega Alessandra Magistrato del Cnr-Iom. "Lo spliceosoma agisce nello stesso modo in tutte le cellule eucariotiche operando con un meccanismo estremamente complesso e articolato che non sempre avviene correttamente: in presenza di mutazioni, piccole variazioni di amminoacidi nella parte proteica di questo macchinario, può verificarsi quello che si chiama splicing aberrante, responsabile di alcune patologie come la leucemia, la retinite pigmentosa, e alcuni tipi di tumori tra cui il melanoma e il tumore al seno", aggiunge Borisek dell'Istituto nazionale di chimica di Ljubljiana.
La complessità di questo sistema è tale che la ricerca sta ora muovendo solo i primi passi verso una sua completa comprensione a livello atomistico. Questa però è fondamentale per l'identificazione di inibitori necessari alla cura, e talvolta alla prevenzione, delle numerose patologie annesse.
"Il nostro studio è svolto con delle sofisticate simulazioni, possibili grazie all'utilizzo di moderni supercomputer, che ci permettono di vedere con la risoluzione atomistica come avviene questo processo di taglia e cuci", conclude Magistrato.
Roma, 11 maggio 2020
Immagine: reaction mechanism of the second ligation step of splicing
La scheda
Chi: Istituto officina dei materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Iom)
Che cosa: Uno studio sulla seconda fase del meccanismo di splicing attraverso il quale le cellule operano la sintesi proteica, DOI: 10.1021/acscatal.0c00390
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